C’est la question que l’on peut se poser à la lecture du communiqué de presse du 6 octobre, concernant l’accord signé par Roche/Genentech avec SurModics, pour l’utilisation d’un dispositif de délivrance prolongée (microparticules)…
Cependant, le développement d’une telle nouvelle formulation nécessitera certainement la réalisation de nouveaux essais avant sa mise sur le marché, ce qui prendra donc un certain temps : nous n’en avons donc pas tout à fait fini avec la répétition des injections et les discussions sur la meilleure stratégie pour en réduire le nombre tout en conservant les meilleurs résultats sur la vision de nos patients…
En savoir plus : Irv Arons’ Journal
Via @OSNSuperSite
Petite mise à jour des diapositives concernant les anti-VEGF et leur utilisation en traitement de la DMLA exsudative, pour le DU « Angiographie et Pathologie Rétinienne » 2008 (18 juin 2008) :
Ces fichiers sont à votre disposition pour une utilisation personnelle (consultation) :
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NB : Vous trouverez quelques détails sur l’étude VERITAS, dont je n’avais pas connaissance en préparant ce diaporama, dans le billet d’hier…
Il y a un an environ, une nouvelle publiée par Ophthalmology Times Europe (OTE) laissait entendre qu’il n’y avait « pas de différence entre Macugen et triamcinolone » (associés à la photothérapie dynamique) en traitement de la DMLA exsudative… et que l’essai qui comparait les deux associations avait été arrêté précocément (sans précision sur le motif de cet arrêt prématuré, dont on pouvait donc penser qu’il s’agissait justement de l’absence de différence entre les deux traitements…) :
No difference between Macugen and triamcinolone
14 June 2007 – Ophthalmology Times Europe
A study, which was halted before the completion of enrolment, failed to demonstrate any difference in the visual outcomes or safety concerns in patients with neovascularization secondary to age-related macular degeneration (AMD) who were treated with photodynamic therapy (PDT) in combination with either intravitreal injections of Macugen (pegaptanib sodium) or triamcinolone, according to a presentation at this year’s meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) [...]
Dans un article du 18 juin, OTE revient sur cet essai ( »VERITAS ») : en fait, ce serait en raison des résultats des études du Lucentis qu’il aurait été arrêté, et non par manque d’efficacité du Macugen par rapport à la triamcinolone.
L’absence de différence significative entre les deux groupes peut alors tout simplement s’expliquer par le manque de puissance de l’étude (puisque seulement un tiers de l’effectif initialement prévu a été inclus)… ce d’autant que les groupes ne sont pas comparables au départ !
Outre qu’aucune conclusion ne peut être tirée de l’étude VERITAS, cet exemple rappelle également que les résultats d’essais doivent toujours être analysés avec précaution…
(Lire la suite…)
Si les médicaments anti-angiogéniques actuels ont tous le même but (se lier au VEGF afin d’empecher la liaison à ses récepteurs), Ophthotech a dans son pipeline trois molécules qui s’attaquent à d’autres cibles :
Les résultats à un an de l’étude SAILOR et une étude parue dans le British Journal of Ophthalmology apportent de nouveaux éléments quant au risque d’accidents thrombo-embolique des patients atteints de DMLA :
- Alors que l’analyse intermédiaire (à 6 mois) de SAILOR faisait craindre une augmentation du risque d’AVC sous Lucentis (notamment pour les patients ayant déjà des antécédents d’accidents de ce type), les données à un an, communiquées récemment, sont plutôt rassurants, avec certes toujours une « tendance » à une incidence supérieure d’AVC sous Lucentis 0.5 mg par rapport à 0.3 (1.2% vs 0.7%), mais la différence n’est pas statistiquement significative (p=0.21) :
One-year data on the phase 3b SAILOR (Safety Assessment of Intravitreal Lucentis for AMD) trial showed the drug was safe and was not associated with higher rate of stroke, according to principal investigator David S. Boyer, MD, at Bascom Palmer Eye Institute’s Angiogenesis, Exudation, and Degeneration 2008 meeting in Key Biscayne, Florida.
The study included approximately 4,300 patients with all subtypes of new or recurrent active subfoveal wet age-related macular degeneration (AMD) who were treated with 0.3 mg or 0.5 mg doses of intravitreal ranibizumab (Lucentis, Genentech). Results were based off of information gathered from cohort 1, which included 2,378 patients.
These data come almost 1 year after Genentech issued a letter to physician-users (a so-called « Dear Doctor » letter) in January 2007, noting safety concerns in the interim safety analysis of SAILOR. That preliminary data showed a four-fold difference in the rate of strokes in the group receiving the 0.5-mg (1.2%) than in the group receiving the 0.3-mg dose (0.3%) at an average follow-up of 230 days. Patients with previous history of stroke appeared to be at higher risk for stroke during the trial.
One-year results, however demonstrated that although the US Food and Drug Administration (FDA) approved dose of Lucentis (0.5 mg) trended toward a higher incidence of stroke (1.2% vs. 0.7% in the 0.3 mg dose group) the results were not statistically significant (P=.21). The stroke rate in the general US population (65 years of age or older) is 1.4%, according to Anne E. Fung, MD, who presented at the same meeting on the rates of arterial thromboembolic events in Medicare patients.
« I think that we over-analyzed the 6-month data; perhaps it was blown a bit out of proportion in comparison to all of the other studies out there at the time, » Dr. Boyer said in a telephone interview with Retina Today. « Genentech reported the 6-month data, as it should have. But I think that [the results of SAILOR] are one of the reasons you wait for a year to get the complete data. We now see that there was no probable statistical significance — the numbers just caught up by the end of the trial. If we examined the data for a longer period of time, those numbers for the two dosing groups might even come closer in line to each other. »
As SAILOR was a 1-year study, there are no further plans to continue the trial, Genentech spokeswoman Krysta Pellegrino told Retina Today. Results for the second SAILOR cohort (approximately 1,900 patients), however, will be available sometime this year.
Sur MDSupport.org, il est précisé que cette tendance (9.6% vs 2.7% quand même !) est également observée dans le sous-groupe de patients aux antécédents d’AVC, mais qu’il est difficile de conclure en raison du faible nombre d’évènements :
At one-year, patients with a prior history of stroke had a higher rate of stroke in the 0.5 group (9.6%) compared to the 0.3 group (2.7%). However, this trend was inconclusive, as the number of events was small. These data are consistent with epidemiologic data showing that prior history of stroke predisposes patients to subsequent stroke.
- Dans une publication en ligne depuis le 29 février, basée sur les examens de patients 10 ans après leur inclusion dans la Blue Mountain study, les sujets de moins de 75 ans avec des signes de maculopathie liée à l’âge à l’inclusion ont un risque de décéder par AVC ou infarctus du myocarde à 10 ans multiplié par 2, par rapport aux patients sans signe de DMLA.
Pour ceux qui avaient déjà à l’inclusion des signes de DMLA compliquée, le risque est multiplié par 5 (infarctus du myocarde) à 10 (AVC).
Background/aims: Age-related macular degeneration (AMD) and vascular disease share similar risk factors. Recent data suggest AMD may independently predict stroke or coronary heart disease. We prospectively assessed the relationship between AMD and risk of stroke- or cardiovascular-related death in an Australian population.
Methods: Of 3654 baseline participants (1992-4) aged 49+years, 2335 were re-examined after 5-years and 1952 after 10-years. Retinal photographs were graded using the Wisconsin System. History and physical examination provided data on possible risk factors. Deaths and cause of death were confirmed by data linkage with the Australian National Death Index. Risk ratios (RR) were estimated in Cox models.
Results: Among persons aged <75 years at baseline, early AMD predicted a doubling of cardiovascular mortality (RR, 2.32; 95% confidence interval (CI), 1.03-5.19), over the next decade, after controlling for traditional cardiovascular risk factors. Late AMD predicted 5-fold higher cardiovascular mortality (RR, 5.57; CI, 1.35-22.99) and 10-fold higher stroke mortality (RR, 10.21; CI, 2.39-43.60) after adjusting for age and sex only. These associations were not present when persons older than 75 were included.
Conclusion: AMD predicted stroke and cardiovascular events over the long-term in persons aged 49-75 years. This may have potential implications for new intravitreal anti-VEGF AMD therapies.
Tan JS, Wang JJ, Liew G, Rochtchina E, Mitchell P. Age-related macular degeneration and mortality from cardiovascular disease or stroke. Br J Ophthalmol. 2008 Feb 29 [Epub ahead of print]
Donc, chez les patients traités par anti-VEGF pour DMLA exsudative, il semble que la probabilité de décéder d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde soit plus du fait de facteurs de risques partagés entre DMLA et pathologies cardio-vasculaires, que d’un traitement anti-VEGF…
Mais, en raison du (finalement) faible nombre d’évènements, il faudra probablement attendre d’avoir un peu plus de recul pour conclure de manière formelle…
Source : Retina Today eNews
Un an après en avoir déjà parlé, voilà une mise à jour concernant les stratégies anti-VEGF et anti-angiogéniques utilisées en ophtalmologie, présentée au cours des premières Journées Interactives de Formation de Réalités Ophtalmologiques (JIFRO) :
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Pour plus de détails, vous pouvez vous référer à une revue de la littérature parue à la même période : Utilisation des anti-VEGF dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Fajnkuchen F et Cohen SY. J Fr Ophtalmol 2007 Jan;31(1):94-110.
En cette période de « trêve des confiseurs« , un accord semble avoir été trouvé entre Genentech (le fabriquant de Lucentis et Avastin) et ophtalmologistes américains, qui permettra donc à ces derniers de continuer à s’approvisionner en Avastin.
Les ophtalmologistes pourront en effet le commander directement auprès de grossistes, qui livreront le médicament, au choix, soit à une pharmacie hospitalière, soit à une « compounding » pharmacie, soit au praticien lui même.
Bien que la mise en place de cette « filière » puisse varier selon les états, cette décision marque donc un signe de bonne volonté du laboratoire pour permettre l’accès à l’Avastin.
Source : OSN, New York Times.
En savoir plus :
Les anti-VEGFs sont une avancée dans le traitement de la DMLA, et il en est souvent question ici…
Afin d’en savoir plus, je ne peux que vous inciter à écouter les cours donnés sur le sujet par Pierre Corvol au Collège de France en 2006.
Au sommaire :
- De l’hypothèse à la preuve du concept, Angiogenèse normale et tumorale
- Facteur de croissance de l’endothelium vasculaire
- La preuve du concept, Le VEGF
- Normalisation des vaisseaux tumoraux par les anti-VEGF
- Relations intimes entre oxygénation et tumorigenèse
- Respiration de la mitochondrie, oxygénation cellulaire et cancer
Alors que les premiers patients devraient pouvoir être inclus dans l’étude CATT début décembre, Genentech envisage de limiter aux USA l’approvisionnement en Avastin de certaines pharmacies (celles autorisées à exécuter des préparations magistrales en quelques sortes : « compounding pharmacies« ), afin d’éviter son reconditionnemment pour une utilisation intra-oculaire, ce que commentait Jacob Goldstein sur le blog Santé du Wall Street Journal :
October 11, 2007 – Genentech Restricting Avastin Sales To Curb Eye Use
Posted by Jacob Goldstein
The toughest competitor for Genentech’s eye drug Lucentis has been Genentech’s own cancer drug Avastin.
Today, though, Genentech said it wouldn’t let wholesalers sell Avastin to compounding pharmacies, which have been taking Avastin out of vials and putting it into pre-packaged syringes for eye treatment. The move could crimp the supply of the cheaper medicine for use in the eye.
Avastin isn’t approved for eye treatment, but it’s very similar to Lucentis, which the FDA cleared last year for an eye disease called wet macular degeneration. Some doctors substitute Avastin for Lucentis because a dose of the cancer medicine used for the eye disease is a lot cheaper. Avastin used that way costs about $40 a month compared with $2,000 a month for Lucentis. (Physicians are free to prescribe drugs for unapproved uses.)
In a letter explaining the decision, Genentech pointed out that Lucentis was developed expressly for use in the eyes, and that the FDA has expressed safety concerns over the re-packaging of Avastin.
La lettre est disponible sur le site de Genentech :
In the first six months of this year, U.S. sales of Avastin were $1.1 billion, and Lucentis sales were $420 million.
420 millions de dollars de gain, à 2000$ l’injection, cela correspond à 210.000 doses vendues… qui ne représenteraient qu’un chiffre d’affaire de l’ordre de 10 millions en Avastin pour le même nombre d’injections… finalement bien négligeable (1%) par rapport au milliard de bénéfice sur les ventes d’Avastin sur la même période !
Avastin, which is sold through wholesalers, will still be available to hospital pharmacies and directly to doctors after the company ends sales to compounding pharmacies at the end of next month.
But Anne Fung, a San Francisco ophthalmologist, said she worries that some doctors, unable to buy the drug from compounding pharmacies, may do the re-packaging work themselves without the proper safety equipment. “This move is taking it out of a regulated environment into an unregulated environment,” she told the Health Blog. That could increase the risk of contamination and serious eye infections.
Effectivement, si cette mesure n’a pour seule conséquence que déplacer le reconditionnement d’une pharmacie vers « n’importe où », elle semble aussi dangereuse qu’inefficace de toute façon…
Je ne sais pas si la même chose pourrait arriver en Europe, la commercialisation des deux médicaments ne se faisant pas directement par Genentech, mais par Roche (Avastin) et Novartis (Lucentis). Rappelons juste cependant que Genentech est une filiale de Roche… dont Novartis détient une partie du capital…
Aussi étonnant que cela puisse paraître, une telle limitation dans l’utilisation de l’Avastin pourrait en France provenir de la CPAM, qui contrôle actuellement plusieurs hôpitaux, et pourrait exiger le remboursement des hospitalisations et/ou actes réalisés en 2006 en rapport avec des injections intra-vitréennes de médicaments hors AMM (Avastin et Kenacort)…
Si, compte-tenu des intérêts financiers en jeu, cette mesure semble logique du point de vue d’un laboratoire pharmaceutique, mais pas du tout du point de vue de l’organisme responsable de la prise en charge des soins, n’oublions pas que les anti-VEGF sont également utilisés dans de nombreuses indications hors-DMLA (néovascularisation choroïdienne d’autre origine, rétinopathie diabétique proliférante, oedèmes maculaires, …) : dans ces cas, aucun médicament n’est pris en charge (puisque utilisé hors-AMM), et aucun argument ne permet d’affirmer que Lucentis est meilleur qu’Avastin (bon… pour le moment dans la DMLA non plus, mais nos autorités de tutelle en ont décidé autrement… contrairement à l’Italie par exemple qui rembourse l’Avastin…) : difficile alors de justifier l’utilisation du Lucentis par rapport à l’Avastin dans ces conditions, non ?
En attendant, la réaction de l’American Academy of Ophthalmology ne s’est pas fait attendre longtemps :
Ophthalmologists Concerned About AMD Patients’ Access To Avastin
10/12/2007 04:01:44 PM
The American Academy of Ophthalmology believes that Genentech’s decision to stop sales of Avastin® (bevacizumab) to compounding pharmacies could have a significant impact on the care of patients with age-related macular degeneration (AMD).
« Our main concern is for our patients with macular degeneration, who have come to rely on Avastin in their fight against potential vision loss, » said Charles « Pat » Wilkinson, MD, president of the Academy. « Together with the retinal community, the Academy is evaluating how this decision will affect patient care. »
Both Avastin and the FDA-approved Lucentis® (ranibizumab injection), another drug sold by Genentech, share a similar method of action by inhibiting vascular endothelial growth factor (VEGF). However, Lucentis was designed and tested specifically for treatment of wet AMD, while Avastin has only been FDA-approved for oncology indications. Prior to Lucentis’ approval, many ophthalmologists had been using Avastin to treat wet AMD, and many doctors continue to use it, citing good clinical results for patients. The National Institute of Health is sponsoring a head-to-head trial between the two drugs starting this year.
« The primary concern of ophthalmologists is preserving the sight of our patients. Because Avastin has also been used off-label to treat diabetic retinopathy, macular edema and various other sight-threatening disorders, Genentech’s decision to restrict availability of the drug has much wider implications than just for AMD patients, » said H. Dunbar Hoskins Jr., MD, executive vice president of the Academy.
The Academy is seeking information from the FDA and Genentech to determine an appropriate and safe solution for patients and their doctors.
According to Genentech, Avastin will continue to be made available directly to physicians and hospital pharmacies through authorized wholesale distributors. However, ophthalmologists need compounding pharmacies to divide vials of Avastin into smaller doses for the treatment of AMD and other eye disorders.