Petite mise à jour des diapositives concernant les anti-VEGF et leur utilisation en traitement de la DMLA exsudative, pour le DU « Angiographie et Pathologie Rétinienne » 2008 (18 juin 2008) :
Ces fichiers sont à votre disposition pour une utilisation personnelle (consultation) :
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N’hésitez pas à me contacter pour toutes questions.
NB : Vous trouverez quelques détails sur l’étude VERITAS, dont je n’avais pas connaissance en préparant ce diaporama, dans le billet d’hier…
Les résultats à un an de l’étude SAILOR et une étude parue dans le British Journal of Ophthalmology apportent de nouveaux éléments quant au risque d’accidents thrombo-embolique des patients atteints de DMLA :
- Alors que l’analyse intermédiaire (à 6 mois) de SAILOR faisait craindre une augmentation du risque d’AVC sous Lucentis (notamment pour les patients ayant déjà des antécédents d’accidents de ce type), les données à un an, communiquées récemment, sont plutôt rassurants, avec certes toujours une « tendance » à une incidence supérieure d’AVC sous Lucentis 0.5 mg par rapport à 0.3 (1.2% vs 0.7%), mais la différence n’est pas statistiquement significative (p=0.21) :
One-year data on the phase 3b SAILOR (Safety Assessment of Intravitreal Lucentis for AMD) trial showed the drug was safe and was not associated with higher rate of stroke, according to principal investigator David S. Boyer, MD, at Bascom Palmer Eye Institute’s Angiogenesis, Exudation, and Degeneration 2008 meeting in Key Biscayne, Florida.
The study included approximately 4,300 patients with all subtypes of new or recurrent active subfoveal wet age-related macular degeneration (AMD) who were treated with 0.3 mg or 0.5 mg doses of intravitreal ranibizumab (Lucentis, Genentech). Results were based off of information gathered from cohort 1, which included 2,378 patients.
These data come almost 1 year after Genentech issued a letter to physician-users (a so-called « Dear Doctor » letter) in January 2007, noting safety concerns in the interim safety analysis of SAILOR. That preliminary data showed a four-fold difference in the rate of strokes in the group receiving the 0.5-mg (1.2%) than in the group receiving the 0.3-mg dose (0.3%) at an average follow-up of 230 days. Patients with previous history of stroke appeared to be at higher risk for stroke during the trial.
One-year results, however demonstrated that although the US Food and Drug Administration (FDA) approved dose of Lucentis (0.5 mg) trended toward a higher incidence of stroke (1.2% vs. 0.7% in the 0.3 mg dose group) the results were not statistically significant (P=.21). The stroke rate in the general US population (65 years of age or older) is 1.4%, according to Anne E. Fung, MD, who presented at the same meeting on the rates of arterial thromboembolic events in Medicare patients.
« I think that we over-analyzed the 6-month data; perhaps it was blown a bit out of proportion in comparison to all of the other studies out there at the time, » Dr. Boyer said in a telephone interview with Retina Today. « Genentech reported the 6-month data, as it should have. But I think that [the results of SAILOR] are one of the reasons you wait for a year to get the complete data. We now see that there was no probable statistical significance — the numbers just caught up by the end of the trial. If we examined the data for a longer period of time, those numbers for the two dosing groups might even come closer in line to each other. »
As SAILOR was a 1-year study, there are no further plans to continue the trial, Genentech spokeswoman Krysta Pellegrino told Retina Today. Results for the second SAILOR cohort (approximately 1,900 patients), however, will be available sometime this year.
Sur MDSupport.org, il est précisé que cette tendance (9.6% vs 2.7% quand même !) est également observée dans le sous-groupe de patients aux antécédents d’AVC, mais qu’il est difficile de conclure en raison du faible nombre d’évènements :
At one-year, patients with a prior history of stroke had a higher rate of stroke in the 0.5 group (9.6%) compared to the 0.3 group (2.7%). However, this trend was inconclusive, as the number of events was small. These data are consistent with epidemiologic data showing that prior history of stroke predisposes patients to subsequent stroke.
- Dans une publication en ligne depuis le 29 février, basée sur les examens de patients 10 ans après leur inclusion dans la Blue Mountain study, les sujets de moins de 75 ans avec des signes de maculopathie liée à l’âge à l’inclusion ont un risque de décéder par AVC ou infarctus du myocarde à 10 ans multiplié par 2, par rapport aux patients sans signe de DMLA.
Pour ceux qui avaient déjà à l’inclusion des signes de DMLA compliquée, le risque est multiplié par 5 (infarctus du myocarde) à 10 (AVC).
Background/aims: Age-related macular degeneration (AMD) and vascular disease share similar risk factors. Recent data suggest AMD may independently predict stroke or coronary heart disease. We prospectively assessed the relationship between AMD and risk of stroke- or cardiovascular-related death in an Australian population.
Methods: Of 3654 baseline participants (1992-4) aged 49+years, 2335 were re-examined after 5-years and 1952 after 10-years. Retinal photographs were graded using the Wisconsin System. History and physical examination provided data on possible risk factors. Deaths and cause of death were confirmed by data linkage with the Australian National Death Index. Risk ratios (RR) were estimated in Cox models.
Results: Among persons aged <75 years at baseline, early AMD predicted a doubling of cardiovascular mortality (RR, 2.32; 95% confidence interval (CI), 1.03-5.19), over the next decade, after controlling for traditional cardiovascular risk factors. Late AMD predicted 5-fold higher cardiovascular mortality (RR, 5.57; CI, 1.35-22.99) and 10-fold higher stroke mortality (RR, 10.21; CI, 2.39-43.60) after adjusting for age and sex only. These associations were not present when persons older than 75 were included.
Conclusion: AMD predicted stroke and cardiovascular events over the long-term in persons aged 49-75 years. This may have potential implications for new intravitreal anti-VEGF AMD therapies.
Tan JS, Wang JJ, Liew G, Rochtchina E, Mitchell P. Age-related macular degeneration and mortality from cardiovascular disease or stroke. Br J Ophthalmol. 2008 Feb 29 [Epub ahead of print]
Donc, chez les patients traités par anti-VEGF pour DMLA exsudative, il semble que la probabilité de décéder d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde soit plus du fait de facteurs de risques partagés entre DMLA et pathologies cardio-vasculaires, que d’un traitement anti-VEGF…
Mais, en raison du (finalement) faible nombre d’évènements, il faudra probablement attendre d’avoir un peu plus de recul pour conclure de manière formelle…
Source : Retina Today eNews
Nous avons parlé à plusieurs reprises de la nécessité de comparer les traitements de la DMLA par médicaments anti-VEGF entre eux : l’étude américaine « Avastin vs. Lucentis » semble enfin être sur le point de démarrer, si l’on en croit le billet de Irv Arons sur son blog.
L’étude CATT (pour « Comparison of Age-related macular degeneration Treatments Trials »), multicentrique (40 centres aux USA) randomisée, prévoit d’inclure 1200 patients atteints de DMLA, répartis en 4 groupes thérapeutiques :
(1) Injections mensuelles de Lucentis;
(2) Injections mensuelles d’Avastin;
(3) Trois injections de Lucentis, puis réinjections « à la demande »;
(4) Trois injections d’Avastin, puis réinjections « à la demande ».
Le critère de jugement principal sera l’acuité visuelle, mais seront aussi évalués la taille et l’aspect en OCT des lésions néovasculaires.
Les inclusions devraient débuter d’ici fin 2007, avec un suivi de 2 ans : les premiers résultats (suivi à un an) sont espérés courant 2009.
Il nous faut donc attendre encore 2 ans pour avoir les premiers éléments objectifs de comparaison d’Avastin et Lucentis; outre des conséquences médico-économiques majeures, cette étude pourrait également nous apporter de précieux renseignements sur le rythme d’administration optimal de ces nouveaux traitements…
Lien : http://www.med.upenn.edu/cpob/studies/CATT.shtml
Alors que Lucentis est sorti courant l’été du régime d’Autorisation Temporaire d’Utilisation pour être remboursé à 100% par l’assurance-maladie (arrêté publié au Journal Officiel le 19 juin 2007), Irv Arons rapportait sur son blog le 14 juillet les résultats à 2 ans de l’étude PrONTO (Prospective OCT imaging of patients with Neovascular AMD Treated with IntraOcular Lucentis), communiqués dans divers congrès au printemps.
Ils viennent confirmer les résultats à un an déjà publiés : en moyenne, après 3 injections mensuelles initiales, et en décidant de réinjecter selon la variation d’acuité visuelle et l’aspect en OCT (présence de signes exsudatifs), une moyenne de 5 injections annuelles semble suffisante pour obtenir des résultats comparables à ceux des études ANCHOR et MARINA.
En savoir plus : MedRounds.org, Retina Today.
Référence : Lalwani GA, Fung AE, Michels S, Dubovy SR, Feuer WJ Jr., Puliafito CA, Rosenfeld PJ. An OCT-guided variable-dosing regimen with ranibizumab (Lucentis) in neovascular AMD: two year results of the PrONTO study. Poster #B694, Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology; May 7, 2007; Fort Lauderdale, Fla.
Une publication très intéressante vient de sortir, confirmant l’intuition que certains d’entre nous commençaient à avoir quant au rythme d’administration du Lucentis.
Pour résumer la problématique : dans les études de phase III validant l’efficacité du Lucentis en traitement de la DMLA exsudative (MARINA et ANCHOR), et démontrant une amélioration de l’acuité visuelle, le rythme d’administration était d’une injection intra-oculaire mensuelle, pendant toute la durée de l’étude (1 à 2 ans).
Une troisième étude (PIER), évaluant un rythme différent (traitement d’attaque par 3 injections mensuelles puis traitement « d’entretien » par injections trimestrielles « systématiques »), a montré que si cette modalité permet d’éviter la perte de vision, elle ne permet plus d’observer une amélioration de l’acuité visuelle.
L’alternative testée ici est d’administrer le Lucentis non plus systématiquement (que ce soit tous les mois ou tous les 3 mois) après la période d’attaque de 3 injections, mais sur des critères de variation d’acuité visuelle et d’aspect OCT. Le résultat est une moyenne de 5,6 injections annuelles, et des résultats en terme d’acuité visuelle comparables aux études « pivot » !
Voilà l’abstract :
PURPOSE: To evaluate an optical coherence tomography (OCT)-guided, variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for the treatment of patients with neovascular age-related macular degeneration (AMD).
DESIGN: Open-label, prospective, single-center, nonrandomized, investigator-sponsored clinical study.
METHODS: In this two-year study, neovascular AMD patients with subfoveal choroidal neovascularization (CNV) (n = 40) and a central retinal thickness of at least 300 mum as measured by OCT were enrolled to receive three consecutive monthly intravitreal injections of ranibizumab (0.5 mg). Thereafter, retreatment with ranibizumab was performed if one of the following changes was observed between visits: a loss of five letters in conjunction with fluid in the macula as detected by OCT, an increase in OCT central retinal thickness of at least 100 mum, new-onset classic CNV, new macular hemorrhage, or persistent macular fluid detected by OCT at least one month after the previous injection of ranibizumab.
RESULTS: At month 12, the mean visual acuity improved by 9.3 letters (P < .001) and the mean OCT central retinal thickness decreased by 178 mum (P < .001). Visual acuity improved 15 or more letters in 35% of patients. These visual acuity and OCT outcomes were achieved with an average of 5.6 injections over 12 months. After a fluid-free macula was achieved, the mean injection-free interval was 4.5 months before another reinjection was necessary.
CONCLUSION: This OCT-guided, variable-dosing regimen with ranibizumab resulted in visual acuity outcomes similar to the Phase III clinical studies, but required fewer intravitreal injections. OCT appears useful for determining when retreatment with ranibizumab is necessary.
Référence : Am J Ophthalmol. 2007 Apr;143(4):566-583. An Optical Coherence Tomography-Guided, Variable Dosing Regimen with Intravitreal Ranibizumab (Lucentis) for Neovascular Age-related Macular Degeneration. Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Dubovy SR, Michels S, Feuer WJ, Puliafito CA, Davis JL, Flynn HW Jr, Esquiabro M.
La dose recommandée par injection intra-vitréenne de Lucentis, selon l’AMM, est de 0,5 mg.
La présentation galénique du Lucentis est un flacon contenant 3 ml de solution à 10 mg/ml.
Sur ces 3 ml donc, seuls 0,05 ml seront effectivement injectés dans l’oeil…
Bien sûr, il convient de prélever un peu plus dans le flacon afin de purger la seringue et l’aiguille de toute bulle d’air…
Or, il me semble que 1,5 ml suffisent largement pour purger confortablement et avoir 0,05 ml à injecter !
Donc, en conditionnant différemment le Lucentis (flacon de 1,5 ml, voire seringue préremplie), la quantité de médicament fournie pour chaque injection pourrait être divisée par deux… et le prix aussi ?
Lecture utile en complément de l’article du Figaro du 19 février, ce long article du Wall Street Journal du 22 février expose l’histoire de la « guerre » Lucentis vs. Avastin, repris sur HealthDecisions.org ou sur le blog de I. Arons.
Cet article revient notamment sur :
l’impact financier de l’utilisation de l’un ou l’autre des traitements, pour les patients ou la collectivité d’une part, et le laboratoire d’autre part :
Over the recommended two-year course of monthly injections into the eye, the bill for Lucentis reaches nearly $50,000. While Medicare covers 80% of the treatment cost for the elderly, some patients must pay the rest themselves.
Officials at the center, which administers Medicare, project that Lucentis could over time cost taxpayers more than $1 billion a year and possibly as much as $3 billion annually.
The Lucentis-Avastin showdown has thrown the pharmaceutical world into a tizzy. Genentech, fearful that a potential billion-dollar-a-year product could be headed down the tubes, is urging doctors to stick to Lucentis and its proven efficacy in treating age-related macular degeneration. Doctors are weighing benefit and cost — and often choosing to roll the dice with Avastin, although it is approved only as a cancer treatment, to ensure that less well-off patients get treatment.
Now the federal government is hoping to settle the dispute by funding a head-to-head comparison of the two biotechnology drugs, the first such trial by the National Institutes of Health. If Avastin works as well as Lucentis, the government’s Medicare program for the elderly could save $1 billion or more a year, officials say.
For Genentech, the world’s second-largest biotechnology company by revenue after Amgen Inc., the stakes are high. Lucentis was a surprise hit after its June 30 launch, logging $10 million in sales on its first day and $371 million in the second half of 2006. Eric Schmidt, an analyst at Cowen & Co., estimates the figure could reach $900 million this year and rise to $1.3 billion by 2011.
le développement du Lucentis, dérivé de l’Avastin :
« This isn’t Avastin Jr., » insists Dr. Semba, the Lucentis development leader.
Genentech, in justifying the cost of Lucentis, says its trials of the drug included more than 6,000 patients who received vision tests, retinal scans and monthly doctor checkups. It was « one of the more expensive clinical trials we’ve run, » says Ronald Park, team leader for pricing. He notes that older drugs for AMD cost nearly $1,000 a dose without improving vision. Lucentis « is a breakthrough drug for a very bad disease, » says Dr. Park.
Joining Genentech in 1989, Dr. Ferrara and colleagues reported they had isolated the vessel stimulant VEGF, or vascular endothelial growth factor. Later they sequenced the gene for VEGF and worked on protein molecules called monoclonal antibodies that block it. That led to Avastin.
In addition to the monkey studies that suggested Avastin molecules couldn’t reach the retina, there were other reasons Genentech didn’t push the drug hard as an eye treatment. Avastin was designed for cancer patients who need the drug to stick around in their bodies to do its work. Although that could raise the risk of cardiovascular problems associated with Avastin, it was worth it for cancer patients facing a terminal disease.
For elderly people with eye disease, Genentech wanted a drug that would home in on the retina, do its work and quickly get eliminated from the body. The drug it found, Lucentis, binds 20 times better to VEGF in retinal cells and is safer, Dr. Ferrara says.
l’origine de l’utilisation de l’Avastin « off-label » en ophtalmologie :
In July 2005, Genentech reported the results of a big Phase III study of Lucentis before a hushed crowd of 2,000 at a medical meeting in Montreal. The studies showed it halted blindness in 90% of people with AMD and improved vision in 30%.[...] The only problem: Approval would take another year.
Then came an apparent solution: At the same meeting, Philip Rosenfeld, a professor at the Bascom Palmer Eye Institute of the University of Miami Medical School, presented a case of a patient who had been going blind and was injected with Avastin. The patient’s retinal scans dramatically improved a week after treatment and vision began to regain sharpness over six months. [...] Rather than wait until Lucentis was approved by the FDA, many doctors grasped at the next best thing. With the help of compounding pharmacists who siphoned tiny doses of Avastin into small syringes, eye doctors tried it in thousands of patients. In large doses for cancer, Avastin costs $55,000 a year. The dose used in the eye costs just $20 to $100.
l’équivalence apparente entre les deux traitements, tant sur le plan de l’efficacité qu’en terme de tolérance :
But some specialists say the two drugs, despite their differences, might be equally effective. Dr. Avery, who has a research appointment at the University of California, Santa Barbara, decided in 2005 to do the kind of study Genentech had long ago lost interest in performing. He and Israeli colleague Anat Loewenstein injected Avastin into rabbits’ eyes. The conclusion, says Dr. Avery: « Hey, this does get through the retina. » They published the findings in the journal Retina in February 2006.
Moreover, in a safety challenge to Genentech, Dr. Fung in San Francisco teamed up with Dr. Rosenfeld in Miami, devising an Internet survey to seek swift reports of serious side effects from Avastin.
In a snapshot of more than 5,200 eye patients on Avastin, their survey found four strokes including one death in a person with risk factors, an unsurprising rate for older people, the doctors reported in the British Journal of Ophthalmology in November 2006.
Lucentis itself may raise stroke risk. In late January, Genentech sent out a « Dear Doctor » letter noting that patients taking the recommended dose of Lucentis had a higher rate of strokes (1.2%) than patients taking a smaller dose (0.3%).
la nécessité d’une étude comparative… et la difficulté de son financement, auquel on ne peut attendre aucune aide des firmes pharmaceutiques :
With billions of dollars at stake and medical questions unanswered, the National Eye Institute plans to start a two-year trial in May or June to compare safety and efficacy of Avastin versus Lucentis. While the NIH has previously run tests comparing newer brand-name drugs against older and cheaper generics, this is the first time it is pitting two brand-name biotech drugs against each other, says Dr. Ferris, the eye institute’s clinical director. He says the government must conduct the study because it needs to ensure that the widespread use of Avastin is safe.
However, funding for the trial remains uncertain. In part because the government has to purchase all of its Lucentis and Avastin supplies, the eye institute says it can’t afford to fund the trial on its own and is seeking help from Medicare.
Fin janvier, Genentech avait diffusé aux prescripteurs de Lucentis les résultats d’une analyse intermédiaire de l’étude SAILOR, qui montraient une différence statistiquement significative pour l’incidence des accidents vasculaires cérébraux (AVC) entre un groupe traité par 0.3 mg et un autre traité par 0.5 mg (taux d’AVC respectifs de 1.2% et 0.3%), ces taux restant cependant « cohérents avec les études cliniques pivots, et ne sont pas plus élevées que le taux d’AVC dans la population générale d’âge et profil similaire ». Par ailleurs, les patients aux antécédents d’AVC présentaient un risque plus élevé de récidive d’AVC.
Dans un courrier daté du 23 février, Novartis donne les résultats d’une nouvelle analyse intermédiaire (données cloturées au 10 janvier 2007) :
Dans cette nouvelle analyse, le déséquilibre concernant l’incidence des AVC entre le groupe recevant Lucentis à la dose de 0.5 mg par rapport à celui recevant Lucentis à la dose de 0.3 mg n’est plus statistiquement significatif. Les taux d’AVC etaient respectivement de 1.3% (13/1217) et de 0.6% (7/1176) pour les patients recevant Lucentis à la dose de 0.5 mg et 0.3 mg.
En attendant les résultats finaux de cette étude (deuxième semestre 2007), qui seuls permettront de conclure, il est certainement prudent de vérifier les antécédents d’AVC des patients susceptibles de recevoir Lucentis…
Un article paru ce matin dans le Figaro pose bien le dilemme auquel nous sommes confrontés au moment du choix d’un anti-VEGF pour nos patients atteints de DMLA : soit un médicament validé par de sérieuses études randomisées mais vendu plus de 1200€ par injection, soit la « molécule-mère » du précédent (fabriquée par le même laboratoire), utilisée largement en raison de son prix 30 fois moindre, mais non « validée » pour un usage intra-oculaire… :
(Lire la suite…)
Pour ceux qui n’ont pas la chance d’être à la Nouvelle-Orleans pour le 
