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L’avenir des corticoides intravitréens

Alors que l’utilisation « hors-AMM » du Kenacort est de plus en plus controversée ces derniers temps (courrier de l’AFFSAPS, contrôles de la sécurité sociale, doute quant à la toxicité des conservateurs…), Alcon vient d’annoncer l’autorisation par la FDA de Triesense, une triamcinolone sans conservateur spécifiquement développée pour l’utilisation intra-oculaire… dont personne n’avait apparemment jamais entendu parler auparavant !

Selon les informations de la fiche de prescription, les indications en sont larges, allant de la visualisation per-opératoire du vitré jusqu’au traitement des « pathologies inflammatoires » (sans plus de précision)…

Cet agrément intervient sans aucun résultat d’étude clinique, et alors que de nombreux concurrents sont encore en train de tester leurs alternatives pour la délivrance de corticoides intra-vitréens au cours de vastes essais randomisés :

  • Allergan Posurdex (dexaméthasone dans un dispositif biodégradable, injecté) est en cours d’essai de phase III pour le traitement des œdèmes par occlusions veineuses rétiniennes (recrutement terminé) et secondaires au diabète (recrutement en cours) : premiers résultats (pour les OVR) probablement fin 2008.
  • Alimera/pSivida Medidur (implant non biodégradable de fluocinolone injecté) : recrutement terminé de l’essai de phase III en traitement de l’oedème maculaire diabétique, avec les premiers résultats (2 ans de suivi) attendus en 2009, et la fin de l’étude en 2010.
  • Surmodics I-Vation TA (implant non biodégradable, recouvert de triamcinolone et « vissé » à travers la sclère) : après la présentation de résultats de phase I encourageants, la poursuite du développement pourrait s’accélérer suite à la signature d’un accord avec Merck.
  • Bausch & Lomb Retisert (réservoir de fluocinolone non biodégradable , mis en place chirurgicalement) : autorisé aux USA dans le traitement des uvéites, mais dont la demande d’agrément en Europe a été récemment retirée… Il pose le problème de ses effets secondaires, avec, au bout de 2 ans, 1/3 des patients ayant nécessité une chirurgie filtrante… et quasiment tous une chirurgie de cataracte.
  • Allergan fabrique également la triamcinolone sans conservateur actuellement utilisée pour les études américaines dans l’oedème maculaire des occlusions veineuses rétiniennes (SCORE) et du diabète (DRCR.net)…

La concurrence promet donc d’être rude…

AFSSAPS et injection intra-vitréenne de Kenacort

Après la FDA aux USA en février dernier, c’était au tour de l’AFSSAPS dans le courant de l’été de nous diffuser un courrier d’alerte concernant les risques de l’utilisation du Kenacort en intra-vitréen, et rappelant que cette utilisation, n’ayant fait l’objet d’aucune étude, est « hors AMM » :

Le laboratoire Bristol-Myers Squibb (BMS), en accord avec l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps) souhaite vous communiquer d’importantes données de pharmacovigilance concernant les spécialités KENACORT RETARD 40 mg/1ml et 80mg/2ml (suspensions injectables d’acétonide de triamcinolone):
Des cas graves d’endophtalmie, d’inflammation oculaire, d’augmentation de la pression intraoculaire et de troubles visuels incluant des cas de cécité, ont été rapportés à la suite d’administrations intravitréennes de KENACORT RETARD au cours d’utilisations hors-AMM. La plupart de ces cas ont nécessité une prise en charge thérapeutique ou chirurgicale.
A ce jour, aucune étude menée par BMS n’a évalué la tolérance de l’administration de KENACORT RETARD par injection sous-conjonctivale, sous-ténonienne, rétrobulbaire ou intraoculaire (voie intravitréenne).

Ces constatations sont elles suffisantes pour avoir peur de continuer à utiliser le Kenacort ? Probablement non.

  • Si BMS n’a effectivement fait aucune étude concernant le Kenacort utilisé en intra-vitréen, les publications sur le sujet ne manquent pas, surtout depuis 2003 :
    Publications IVT
  • Les effets secondaires rapportés n’ont finalement pas grand chose d’inquiétant :
    • une endophtalmie peut survenir à la suite de toute injection intravitréenne : leur existence n’a pas empêché la mise sur le marché des anti-VEGF en traitement de la DMLA (avec des taux dans certaines études parfois plus importants que ceux actuellement rapportés). De même, ce risque ne nous empêche pas d’opérer des cataractes (chez des patients avec parfois des niveaux de vision préopératoires bien supérieurs à ceux à qui nous proposons le Kenacort…);
    • Une hypertonie peut survenir après tout traitement corticoïde, quelle qu’en soit la modalité d’administration (on parle de près de 30% de « répondeurs » après traitement par collyres corticoïdes, et cela ne nous empêche pas de les utiliser largement).

    Si l’un des corticoïdes actuellement en développement pour un usage spécifique en ophtalmologie (j’en reparle bientôt) arrive sur le marché, ce sera probablement avec le même type d’effets secondaires…

A mon avis, cette lettre nous rappelle donc juste notre devoir : bien évaluer le rapport bénéfice-risque avant de poser une indication, raisonnée (ce qui est finalement relativement facile en l’absence d’alternative !) et en informer nos patients (comme avant toute procédure).

Par contre, plus que les complications sus-citées, c’est peut-être une éventuelle toxicité du Kenacort (pour le moment encore controversée : des études animales rapportent régulièrement l’existence de phénomènes toxiques des conservateurs et/ou de la triamcinolone elle-même, tandis qu’à ma connaissance, aucune série clinique n’est venue confirmer ces données) qui pourrait nous faire changer d’attitude.

Quoi qu’il en soit, vivement qu’arrivent les premiers résultats des grandes études randomisées actuellement menées aux USA sous l’égide du National Eye Institute (en traitement de l‘oedème maculaire diabétique et des occlusions veineuses)… avec la réserve que le produit utilisé est une triamcinolone spécialement fabriquée par Allergan, justement sans conservateur…

Risque d’endophtalmie après injection intra-vitréenne de triamcinolone

Jusqu’alors, nous n’avions pas d’idée précise de l’incidence d’endophtalmie après injection intra-vitréenne de triamcinolone, faute d’étude avec un nombre suffisant de patients.
Cette lacune est en partie comblée par la publication de premières analyses des études actuellement en cours au USA concernant l’utilisation de la triamcinolone en traitement des oedèmes maculaires diabétiques et secondaires aux occlusions veineuses rétiniennes :

PURPOSE: To report the incidence of endophthalmitis following intravitreal injection using a standardized injection procedure. DESIGN: Two randomized clinical trials. METHODS: Nonpreserved intravitreal triamcinolone acetonide in prefilled syringes (Allergan, Inc, Irvine, California, USA) was injected intravitreally in the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR net) and the Standard Care vs COrticosteroid for REtinal Vein Occlusion (SCORE) clinical trials. The standardized injection procedure did not include the use of topical antibiotics during the days prior to the injection. RESULTS: As of December 31, 2006, 1,378 intravitreal injections (538 eyes) have been administered in the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Diabetic Macular Edema trial and 631 injections (301 eyes) in Standard Care vs COrticosteroid for REtinal Vein Occlusion. There was one case of endophthalmitis in the 2,009 injections to date (0.05%, 95% confidence interval 0.001% to 0.277%). CONCLUSION: A low rate of endophthalmitis is achievable using a standardized procedure for intravitreal injection without prescribing antibiotic prophylaxis on the days prior to the injection.

Le taux d’incidence de 1/2000 est donc très proche des meilleurs rapportés après chirurgie de la cataracte.
Détail important : il n’est utilisé aucune antibioprophylaxie les jours précédents l’injection dans ces études !

Référence : Bhavsar AR, Ip MS, Glassman AR; DRCRnet and the SCORE Study Groups. The Risk of Endophthalmitis Following Intravitreal Triamcinolone Injection in the DRCRnet and SCORE Clinical Trials. Am J Ophthalmol. 2007 Sep;144(3):454-6.

Diabète, pathologies vasculaires rétiniennes et injections intra-vitréennes aux JRO

Communication pendant la session « Traitement par injections intra-vitréennes : l’avenir » des 7e Journées de Réflexions Ophtalmologiques (17 mars 2007), pour faire le point sur les traitements injectés en intra-vitréen (corticoïdes et anti-VEGF) en traitement de la rétinopathie diabétique, des oedèmes maculaires (diabète et occlusions veineuses) et de quelques pathologies plus rares :

Ces fichiers sont à votre disposition pour une utilisation personnelle (consultation) :
aucun élément ne peut être diffusé sans mon autorisation.
N’hésitez pas à me contacter pour toutes questions.

Toxicité de la triamcinolone ?

Après les anti-VEGF, et alors que nous l’utilisons couramment (cependant toujours hors AMM) depuis plusieurs années, avec de nombreuses publications à l’appui, la FDA vient de publier une alerte sur la toxicité de la triamcinolone d’un conservateur dans la préparation commerciale de triamcinolone (Kenalog), et déconseille son usage « off-label » :

February 7, 2007 — The US Food and Drug Administration (FDA) has approved safety labeling revisions to advise of the risk for […] toxicity associated with excessive exposure to the preservative in triamcinolone acetonide injectable suspension […]

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