Archives du mot-clé IVT

Comparaison des corticoïdes intra-vitréens au laser en traitement de l’oedème maculaire diabétique : la réponse à une mauvaise question ?

L’utilisation hors AMM de la triamcinolone en injections intra-vitréennes, malgré les avertissements du laboratoire et des autorités de santé, semblait devenue plus ou moins incontournable pour le traitement de l’œdème maculaire diabétique depuis plusieurs années (faisant utiliser par certains le terme de « nouveau paradigme »). Nous déplorions cependant régulièrement le manque d’étude clinique pour légitimer cet usage.

Or, le 26 juillet étaient mis en ligne les résultats de l’étude du réseau DRCR.net, sous l’égide du National Eye Institute, visant à comparer au long cours l’efficacité des injections intra-vitréennes de triamcinolone avec la photocoagulation maculaire (Ophthalmology. 2008 Sep;115(9):1447-9, 1449.e1-10. Epub 2008 Jul 26.)
Les résultats, repris rapidement un peu partout sur l’internet « ophtalmologique », étaient pour le moins inattendus, puisque les auteurs concluent que le laser maculaire est plus efficace que les injections intra-vitréennes pour maintenir l’acuité visuelle au long cours !

Cependant, si à première vue, l’étude a été bien conduite, quelques remarques s’imposent :

  • La différence entre les deux groupes, bien que « statistiquement » significative, n’est finalement pas si importante « cliniquement » (les patients traités par laser ont une acuité visuelle meilleure de 3 à 5 lettres par rapport aux patients traités par injections).
  • L’étude, certes randomisée (les 3 groupes sont effectivement admirablement comparables au départ), n’a pas été conduite en insu. Selon les auteurs, cela ne serait pas un inconvénient puisque les injections bénéficiaient d’un tel a priori positif que cela n’aurait pu qu’influencer les résultats au détriment du laser…
  • Il n’y a quasiment aucun renseignement concernant l’évolution de l’équilibre glycémique (juste une phrase avant la discussion), ni, surtout, aucun élément sur l’évolution de la tension artérielle…
  • Enfin, le principal problème concerne non le design de l’étude, mais les critères selon lesquels les patients y ont été inclus. En effet, il n’y a aucune distinction sur le caractère focal ou diffus des oedèmes maculaires. Or, bien que la distinction entre les deux soit loin d’être consensuelle (et justement, le DRCR.net signait justement une méta-analyse à ce sujet en septembre : Am J Ophthalmol. 2008 Nov;146(5):649-55, 655.e1-6. Epub 2008 Sep 5 : dommage qu’ils ne se soient pas posés la question avant !), il semble qu’un grand nombre de patients étaient justement probablement atteints d’œdèmes focaux, si l’on en croit la publication des caractéristiques détaillées des patients à l’inclusion (Retina. 2008 Jul-Aug;28(7):919-30.), sans que l’on sache si leur distribution entre les groupes de traitement était équilibrée (en tous cas, il n’y avait pas de stratification de la randomisation sur ce critère).

L’étude donc, bien que rigoureuse… ne répond probablement qu’à une mauvaise question (comparer la triamcinolone et le laser en traitement de TOUS les œdèmes maculaires diabétiques, sans prendre réellement en compte l’équilibre glycémique et tensionnel).

Du coup, ces résultats ne vont probablement finalement pas changer grand chose à notre pratique, du moins en Europe : la plupart d’entre nous en effet réservons déjà les injections aux patients avec des oedèmes, diffus, ne répondant pas/plus au laser ; peut-être cette étude nous orientera-t-elle plus volontiers vers des traitements combinés (mais pas encore réellement évalués)… en attendant les résultats des études en cours avec d’autres traitements prometteurs dans cette indication.

Par contre, ces résultats ont déjà fait au moins une victime : quelques jours à peine après la publication de ces résultats, était annoncé l’arrêt de l’essai de phase II de I-Vation, un implant intra-oculaire de triamcinolone : le design de l’étude (comparaison à placebo) n’est effectivement probablement plus acceptable dorénavant, du moins pour enregistrer un traitement auprès des autorités de santé…

NB : SurModics a annoncé en septembre l’interruption de l’accord de recherche et développement signé en juin 2007 avec Merck… mais cela n’aurait rien à voir…

Enfin, pour la petite histoire, signalons que la triamcinolone utilisée dans l’essai du DRCR.net n’était autre que Trivaris (laboratoire Allergan), qui venait d’obtenir son autorisation de mise sur le marché américain par la FDA : gageons qu’il sera difficile d’étendre ses indications au traitement de l’œdème maculaire diabétique, non ?

Un nouveau corticoide pour usage intra-oculaire ?

En complément du billet du 10 décembre à propos des corticoïdes intra-oculaires peut-être à venir, Novagali Pharma, société pharmaceutique spécialisée en ophtalmologie a annoncé le 18 janvier l’obtention d’une autorisation de la FDA pour mener aux Etats-Unis un essai clinique de phase I d’une prodrogue de corticostéroïde pour le traitement de l’oedème maculaire diabétique (OMD) :

Nova63035 est une émulsion injectable unique permettant une libération prolongée de la prodrogue pendant une période de six à neuf mois selon la dose administrée grâce aux propriétés de la technologie EYEJECT(R). La prodrogue est métabolisée en principe actif par des enzymes qui sont situées dans les tissus ciblés, c’est-à-dire la rétine et la choroïde, mais absentes du vitré et de l’humeur aqueuse. Cette localisation spécifique permettrait de limiter les effets indésirables des corticostéroïdes tels que l’élévation de la pression intra-oculaire (glaucome) et l’opacification du cristallin (cataracte).

La FDA a donné son accord quant à la réalisation aux Etats-Unis d’une étude clinique de phase I visant à évaluer le profil de sécurité et à observer une tendance d’efficacité de l’injection de Nova63035 chez des patients présentant un OMD. Les patients seront suivis sur une période de douze mois après l’injection.

Sur le site internet, voilà ce que l’on peut lire à propos de la technologie « EyeJect » :

Eyeject® a été conçu pour proposer une approche unique d’injection intraoculaire très peu invasive par rapport aux implants existants, afin d’administrer efficacement et en toute sécurité les principes actifs dans le fond de l’œil. Notre technologie associe facilité d’administration pour le praticien ainsi qu’un effet prolongé et une excellente tolérance pour le patient.

Eyeject® se caractérise par les avantages suivants :

* une invasion minimale et une injection facile : Eyeject® est une émulsion très fluide facile à injecter, et ne requiert aucune intervention chirurgicale, contrairement aux implants.
* un effet prolongé et maîtrisé : Eyeject® permet de maintenir le principe actif à un niveau thérapeutique au niveau de la rétine pendant plusieurs mois. La réduction de la fréquence des injections aide également à préserver l’intégrité de l’œil.
* tolérance : Eyeject® constitue une approche unique et innovante grâce à son émulsion sans conservateur et sans solvant organique. Eyeject® contient uniquement des excipients biocompatibles avec les structures internes de l’œil, apportant à la fois sécurité et innocuité pour le patient.

Eyeject® peut être utilisé dans de nombreuses pathologies de l’arrière de l’œil, comme par exemple l’œdème maculaire et la rétinopathie diabétique, indications pour lesquelles il s’avère être un moyen bien toléré et efficace afin d’administrer le principe actif pour les tissus ciblés du fond de l’œil (la rétine, la choroïde).

L’avenir des corticoides intravitréens

Alors que l’utilisation « hors-AMM » du Kenacort est de plus en plus controversée ces derniers temps (courrier de l’AFFSAPS, contrôles de la sécurité sociale, doute quant à la toxicité des conservateurs…), Alcon vient d’annoncer l’autorisation par la FDA de Triesense, une triamcinolone sans conservateur spécifiquement développée pour l’utilisation intra-oculaire… dont personne n’avait apparemment jamais entendu parler auparavant !

Selon les informations de la fiche de prescription, les indications en sont larges, allant de la visualisation per-opératoire du vitré jusqu’au traitement des « pathologies inflammatoires » (sans plus de précision)…

Cet agrément intervient sans aucun résultat d’étude clinique, et alors que de nombreux concurrents sont encore en train de tester leurs alternatives pour la délivrance de corticoides intra-vitréens au cours de vastes essais randomisés :

  • Allergan Posurdex (dexaméthasone dans un dispositif biodégradable, injecté) est en cours d’essai de phase III pour le traitement des œdèmes par occlusions veineuses rétiniennes (recrutement terminé) et secondaires au diabète (recrutement en cours) : premiers résultats (pour les OVR) probablement fin 2008.
  • Alimera/pSivida Medidur (implant non biodégradable de fluocinolone injecté) : recrutement terminé de l’essai de phase III en traitement de l’oedème maculaire diabétique, avec les premiers résultats (2 ans de suivi) attendus en 2009, et la fin de l’étude en 2010.
  • Surmodics I-Vation TA (implant non biodégradable, recouvert de triamcinolone et « vissé » à travers la sclère) : après la présentation de résultats de phase I encourageants, la poursuite du développement pourrait s’accélérer suite à la signature d’un accord avec Merck.
  • Bausch & Lomb Retisert (réservoir de fluocinolone non biodégradable , mis en place chirurgicalement) : autorisé aux USA dans le traitement des uvéites, mais dont la demande d’agrément en Europe a été récemment retirée… Il pose le problème de ses effets secondaires, avec, au bout de 2 ans, 1/3 des patients ayant nécessité une chirurgie filtrante… et quasiment tous une chirurgie de cataracte.
  • Allergan fabrique également la triamcinolone sans conservateur actuellement utilisée pour les études américaines dans l’oedème maculaire des occlusions veineuses rétiniennes (SCORE) et du diabète (DRCR.net)…

La concurrence promet donc d’être rude…

Administration de médicaments en ophtalmologie

Après les collyres, pommades, injections péri-oculaires (sous-conjonctivale, sous-ténonienne, péri-bulbaire etc) et intravitréennes, voire iontophorèse, un nouveau mode d’administration de médicaments ophtalmologiques pourrait voir le jour : le « dépot sous-palpébral », si l’on en croit Médical News Today rapportant une communication de Y. Chen :

[…] a new gel for under the eyelid could provide an innovative way of delivering drugs to treat age-related retinal diseases such as wet macular degeneration – potentially making some invasive eye injections a thing of the past. […]
Yvonne Chen set out to develop an alternative way of delivering drugs to the retina based on « smart » polymers that behave as liquids at room temperature, but rapidly transform (in less than a minute) to a gel at body temperature. This unique feature offers the advantages of easily adding a drug to a formulation (especially for heat-sensitive biologically-active drugs) and delivering drugs locally.
The liquid is injected under the eyelid and deposits on the white of the eye. Once in contact with the increased temperature of the body, the liquid converts to a gel and provides a depot (or reservoir) for the drug, allowing it to slowly move towards the retina over several hours. This gel system also prolongs the drug release duration so that controlled drug release can be achieved. It is hoped the less invasive gel will lead to better compliance.
Yvonne said: « Experiments have shown that this new gel may well prove to be a breakthrough in treating retinal diseases, with major benefits to patient comfort and healthcare outcomes.

Risque d’endophtalmie après injection intra-vitréenne de triamcinolone

Jusqu’alors, nous n’avions pas d’idée précise de l’incidence d’endophtalmie après injection intra-vitréenne de triamcinolone, faute d’étude avec un nombre suffisant de patients.
Cette lacune est en partie comblée par la publication de premières analyses des études actuellement en cours au USA concernant l’utilisation de la triamcinolone en traitement des oedèmes maculaires diabétiques et secondaires aux occlusions veineuses rétiniennes :

PURPOSE: To report the incidence of endophthalmitis following intravitreal injection using a standardized injection procedure. DESIGN: Two randomized clinical trials. METHODS: Nonpreserved intravitreal triamcinolone acetonide in prefilled syringes (Allergan, Inc, Irvine, California, USA) was injected intravitreally in the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR net) and the Standard Care vs COrticosteroid for REtinal Vein Occlusion (SCORE) clinical trials. The standardized injection procedure did not include the use of topical antibiotics during the days prior to the injection. RESULTS: As of December 31, 2006, 1,378 intravitreal injections (538 eyes) have been administered in the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Diabetic Macular Edema trial and 631 injections (301 eyes) in Standard Care vs COrticosteroid for REtinal Vein Occlusion. There was one case of endophthalmitis in the 2,009 injections to date (0.05%, 95% confidence interval 0.001% to 0.277%). CONCLUSION: A low rate of endophthalmitis is achievable using a standardized procedure for intravitreal injection without prescribing antibiotic prophylaxis on the days prior to the injection.

Le taux d’incidence de 1/2000 est donc très proche des meilleurs rapportés après chirurgie de la cataracte.
Détail important : il n’est utilisé aucune antibioprophylaxie les jours précédents l’injection dans ces études !

Référence : Bhavsar AR, Ip MS, Glassman AR; DRCRnet and the SCORE Study Groups. The Risk of Endophthalmitis Following Intravitreal Triamcinolone Injection in the DRCRnet and SCORE Clinical Trials. Am J Ophthalmol. 2007 Sep;144(3):454-6.